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西安交通大学刘乐课题组Org. Lett.：可见光光氧化还原催化羧酸酐与烯烃的双酰基化和氢酰基化反应

时间 :2023-07-11 10:40:08   来源 : 个人图书馆-CBG资讯公众号


(相关资料图)

羧酸酐作为一类非常重要的基础原料，在医药、化工等领域中担任着重要角色，在有机合成上是一类常见的亲电试剂，可以被醇、胺等亲核试剂进攻发生亲核取代反应，实现酰基化保护。近些年来由于光催化领域的迅速发展，也有部分报道利用羧酸酐作为酰基自由基前体，通过单电子还原得到酰基自由基实现后续的转化。但是在上述两种反应历程中，都只能利用酸酐分子中的一个酰基，同时会产生羧酸根离子作为废弃物，因而导致整个反应的原子经济性较低（如图1, A）。基于该课题组前期致力于自由基转化的研究和对这个问题的调研，设想能否通过自由基的策略，将有机膦试剂加入反应体系中作为攫氧试剂，把反应过程中产生的羧酸根离子再次利用起来，进一步生成酰基自由基，提高反应的原子经济性和转化率（如图1, B）。图1. 羧酸酐在有机合成和烯烃1,2-双官能化中的应用（来源：Org. Lett.）1,4-二羰基化合物作为一种重要的有机合成骨架，在合成化学中扮演着重要角色。利用烯烃的1,2-双酰基化反应来制备1,4-二羰基化合物是一种最直接高效的合成策略之一。已有的利用酰基自由基实现烯烃的双酰基化方法，主要是以α-酮羧酸衍生物，酰基卤化物，醛作为酰基自由基前体，在不同的催化体系下实现1,4-二羰基化合物的制备（如图1, C）。尽管这些方法在烯烃的1,2-双酰基化方面取得了一定进展，但这些体系对1,1-二芳基烯烃实现烯烃双酰基化构建含季碳中心的1,4-二羰基化合物效率要低得多。因此，开发一种新的策略来实现烯烃的1,2-双酰基化构建含季碳中心的1,4-二羰基化合物是非常有必要的。近日，西安交通大学化学学院刘乐课题组报道了可见光光氧化还原催化羧酸酐与烯烃的双酰基化和氢酰基化反应（如图1, D）。该反应的关键在于利用三苯基膦作为电子牺牲试剂给出电子之后产生的三苯基膦自由基正离子可以进一步作为攫氧试剂，捕获羧酸根离子发生β-裂解，进而将其转化成酰基自由基。这种策略首次将羧酸酐中的两个羰基完全利用起来，接到烯烃双键中来生成含季碳中心的1,4-二羰基化合物。首先，作者以1,1-二苯基乙烯1a（0.2 mmol, 1 equiv），苯甲酸酐2a（1.4 equiv）为起始原料，通过系统的条件优化，以Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mol%)作为光敏剂，Ph3P (2 equiv)作为电子牺牲试剂，CH3CN(0.2 M)作为溶剂在30 W的蓝光下反应18 h为反应的最优条件得到了88%含季碳中心的1,4-二羰基化合物3aa（图2，entry 1），随后又通过改变一系列的反应条件，以1,1-二苯基甲乙烯1a（0.2 mmol, 1 equiv），苯甲酸酐2a（1.4 equiv），Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mol%)作为光敏剂，Ph3P(1.5 equiv)作为添加剂，CH3CN/H2O (9/1, V/V, 0.2 M)作为溶剂在30 W的蓝光下反应18 h为合成烯烃氢苯甲酰化产物4aa的最佳反应条件（如图2，entry 10）。

aReaction conditions:1a(1.4 equiv),2a(0.2 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mmol% ), Ph3P (1.5 equiv) in CH3CN (0.2 M) under nitrogen irradiated with blue LEDs for 18 h and isolated yields were given.bThe reaction was performed for 36 h.c2.0 equiv of Ph3P was employed.

图2. 反应条件优化（来源：Org. Lett.）

首先作者考察了不同烯烃对双酰基化反应的影响，如图3。结果表明各种不同的烯烃都具有广泛的适用性，都能以中等至良好的产率得到相应的目标化合物。其中底物烯烃的空间位阻对反应有一定的影响，氯在对位和间位（3af,3ag）的产物分别有92%和86%，但是氯在邻位（3ah）的效果比较差，仅得到19%的产率。此外，作者分别将具有治疗中枢神经的药物片段樟脑酸和具有治疗类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征的药物片段洛索酚引入到二苯基乙烯中，经过反应发现二者都可以以较高的收率得到目标产物（3ar,3as），这为药物分子的合成提供了一种有效策略。接下来，作者使用不同的羧酸酐考察对反应的影响，无论是富电子或者是缺电子的羧酸酐都是耐受的，并且以中高产率获得相应的产物（3at-3be），对于部分结果产率是中等的主要原因是在反应体系中原料烯烃没有完全转化完，且部分酸酐在反应体系中溶解性相对较差。

aReaction conditions:1(1.4 equiv),2(0.2 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mmol% ), Ph3P (1.5 equiv), CH3CN (0.2 M), under nitrogen irradiated with blue LEDs for 18 h and isolated yields were given. rt = room temperature.bThe reaction was performed for 36 h.cThe reaction was performed for 24 h.

图3.烯烃双酰基化底物普适性考察（来源：Org. Lett.）

其次，作者考察了不同烯烃和不同羧酸酐对氢酰基化反应的影响，如图4。结果表明各种不同烯烃具有较好的耐受性，能以中等至良好的产率得到预期的产物。从图3中可以得知底物烯烃的空间位阻对反应有轻微的影响（4ag,4ai,4aj）。值得注意的是，作者使用酯基连接的两个1,1-二苯基乙烯时，结果发现该反应能以90%的收率得到相应的产物（4al）。随后，作者使用不同的羧酸酐考察对反应的影响，结果具有富电子或缺电子的不同酸酐以及包括噻吩和呋喃在内的杂环都可以有效地应用于该反应体系中，得到对应氢酰基化的产物（4ao-4ax），其中转化率相对较低的主要原因也是在反应体系中原料烯烃没有完全转化完。

aReaction conditions:2(1.4 equiv),1(0.2 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(1 mmol% ), Ph3P (1.5 equiv), CH3CN/H2O (9/1, V/V, 0.2 M), under nitrogen irradiated with blue LEDs for 18 h and isolated yields were given. rt = room temperature.bPh3P (2.0 equiv), NH4HCO3(1.4 equiv), CH3CN (0.2 M), under nitrogen irradiated with blue LEDs for 36 h and isolated yields were given.c2(2.8 equiv),1(0.1 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(2 mmol% ), Ph3P (3.0 equiv), CH3CN/H2O (9/1, V/V, 0.1 M).

图4. 烯烃氢酰基化底物普适性考察（来源：Org. Lett.）

然后，作者为了深入了解该反应的机理，作者进行了一系列机理探究实验。首先，作者发现在标准反应条件下可以分离出65%产率的三苯基氧化膦，推测该反应可能经历了一个攫氧的历程。其次，在该反应体系中加入常用的自由基抑制剂2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）或2,6-二叔丁基对甲酚（BHT）时，3aa产率显著下降，同时，相应苯甲酰基自由基被TEMPO捕获的中间体可以通过高分辨质谱检测到，间接表明苯甲酸酐在该反应体系下能够产生苯甲酰基自由基，并且完成后续的自由基转化历程。（如图5. A）。之后，作者使用了非对称酸酐2q与1,1-二苯基乙烯反应，生成了四种双酰基化的产物包括交叉双酰基化的产物（如图5. B），结果与预期一样。此外，当使用CH3CN/D2O (9/1, V/V, 0.2 M)作为溶剂时，反应能够以88%收率得到氘代标记产物4aa-D。当作者在标准条件下使用CH3CN/D2O (9/1, V/V, 0.2 M)作为溶剂时，烯烃氢苯甲酰化产物4aa不能够转化为烯烃氘苯甲酰化产物4aa-D，表明产物4aa的H/D交换是不起作用的（如图5. C）。推测该反应体系中涉及到苄基负离子的生成以及苄基负离子被质子化的历程。此外，光照开关灯实验和量子产率的测试结果说明了该反应是一个需要光促进的自由基的途径，且是一个非链式的自由基过程。

图5. 反应机理探究（来源：Org. Lett.）

基于前面的实验结果与文献的检索调研，作者提出了一个可能的反应机理。光敏剂被光激发后到激发态*Ir3+[E1/2red（*Ir3+/Ir2+）= +1.21 V vs SCE]，对Ph3P（E1/2red= +0.98 V vs SCE）进行单电子氧化，形成三苯基膦自由基正离子和还原能力更强的Ir2+物种（E1/2rd= -1.37 V vs SCE）。由于苯甲酸酐的氧化还原电位（E1/2red= -1.41 V vs SCE）比Ir2+物种更低，酸酐进一步发生单电子还原在热力学上似乎是不利的。然而，据报道还原电势可以通过与路易斯酸的配位来调节。作者推测三苯基膦自由基正离子可能与苯甲酸酐络合形成中间体物种A，进而被Ir2+物种单电子还原产生苯甲酰基自由基C和中间体B。此时的中间体B可以经过一个β-裂解脱去三苯基氧化膦进而又生成苯甲酰基自由基C，后续苯甲酰基自由基C经过自由基加成得到苄基自由基中间体D，进一步被单电子还原称苄基负离子中间体E。最后，苄基负离子中间体E的通过H2O质子化作用得到氢苯甲酰基化的产物4aa，或着通过对苯甲酸酐亲核取代离去苯甲酸根离子得到双苯甲酰基化产物3aa，而离去的苯甲酸根离子进一步被光氧化的三苯基膦自由基正离子捕获形成中间体B，并进入另一个催化循环。

总结

西安交通大学刘乐研究员课题组开发了一种在温和的光氧化还原条件下羧酸酐与烯烃的双酰基化和氢酰基化反应新方法。对于烯烃的双酰基化反应而言，该反应能有效合成一系列含季碳中心的1,4-二羰基化合物，这也是首次将羧酸酐的两个羰基接到烯烃双键中生成含季碳中心1,4-二羰基化合物的方法。该反应的关键在于利用三苯基膦作为电子牺牲试剂给出电子之后产生的三苯基膦自由基正离子可以进一步作为攫氧试剂，捕获羧酸根离子发生β-裂解，进一步生成酰基自由基。而当反应体系中存在质子源时，可以高选择性的得到烯烃氢酰基化产物。该策略具有反应体系简单，条件温和，原子利用率高，原料易于合成，底物耐受性好等优点。这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01787）。文章的通讯作者为西安交通大学刘乐研究员，第一作者是博士研究生周有康。该研究得到了国家自然科学基金青年基金和西安交通大学青年拔尖人才计划的资金支持。

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